文 | 醫(yī)曜

回顧整個資本市場的表現(xiàn)，醫(yī)藥股絕對是“弟中弟”。在這樣一個弱勢賽道中，海思科較少能在過去5-6年里，保持市值持續(xù)向上的公司。作為一家從仿制藥時代走過來的中型藥企，海思科與多數(shù)仿制藥企業(yè)一樣，也曾遭遇集采而苦苦掙扎，但最近幾年表現(xiàn)卻讓人吃驚。

這背后的原因值得投資者深思，背后的邏輯是什么？

01 環(huán)泊酚逆天改命

上市之初，海思科絕大部分產(chǎn)品都是仿制藥，在那個沒有集采的年代，公司發(fā)展可謂順風(fēng)順?biāo)?。?dāng)時，甲磺酸多拉司瓊注射液是海思科的核心產(chǎn)品，市場占比第一。憑借核心產(chǎn)品的持續(xù)放量，海思科營收由2015年12.12億元，飆升至2019年的39.37億元。

然而，就在海思科最春風(fēng)得意的時候，“黑天鵝”出現(xiàn)了。甲磺酸多拉司瓊經(jīng)歷了2020年醫(yī)保談判降價90%的打擊，腸外營養(yǎng)系類產(chǎn)品因脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液等中標(biāo)國家集采而導(dǎo)致收入大幅下降?？偁I收于2020年、2021年出現(xiàn)下滑，扣非凈利潤更是分別下滑42.62%和75.91%。

就在生死攸關(guān)的十字路口，海思科管理層做出了最整正確的決定，那就是重注環(huán)泊酚?？梢哉f，正是環(huán)泊酚的成功改變了海思科的發(fā)展軌跡。

麻醉藥的品種很多，產(chǎn)品按作用部位可分為全麻和局麻，全麻藥物按注射方式分為靜脈麻醉和吸入麻醉；靜脈麻醉按藥效分為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松用藥，其中以鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛為主，多為已上市20+年的老品種。

這其中，丙泊酚就是麻醉鎮(zhèn)靜領(lǐng)域的龍頭產(chǎn)品，由阿斯利康1989年研發(fā)，以起效快、恢復(fù)迅速等優(yōu)勢在臨床麻醉手術(shù)中被廣泛應(yīng)用。環(huán)泊酚則是一種基于丙泊酚優(yōu)化、改進(jìn)的新興麻醉藥。

在分子結(jié)構(gòu)上，環(huán)泊酚在丙泊酚的基礎(chǔ)上引入環(huán)丙基，增加了立體效應(yīng)，因此其與GABAA受體的親和力比丙泊酚高出4-5倍，所需用量也相對減少。因為環(huán)泊酚在乳劑中擁有相對更低的濃度，所以其注射痛發(fā)生率低也要低于丙泊酚。

2020年12月和2021年2月，環(huán)泊酚兩個適應(yīng)癥“消化道內(nèi)鏡檢查中的鎮(zhèn)靜”和“全身麻醉誘導(dǎo)”先后獲批，并于2021年12月納入醫(yī)保。得益于環(huán)泊酚對丙泊酚的替代，海思科營收開始止跌回升。

據(jù)海思科披露，2022年的時候環(huán)泊酚的銷售額就已經(jīng)突破4億元。而今年上半年，海思科麻醉產(chǎn)品營收5.17億元，同比增長50.94%，占總營收的30.66%，成為其營收組成中的最大品類。按照如此增速，環(huán)泊酚很快就能達(dá)成年銷售超10億的目標(biāo)。

自環(huán)泊酚開始挑起大梁之后，海思科正式告別對仿制藥的依賴，而是進(jìn)入“仿創(chuàng)結(jié)合”的新時代。

02 麻醉鎮(zhèn)痛產(chǎn)品矩陣

過去三年，海思科管線發(fā)生了巨大變化。

截至目前，海思科擁有進(jìn)入臨床階段的1類創(chuàng)新藥產(chǎn)品16個，其中較受矚目的項目包括鎮(zhèn)痛藥物HSK21542、神經(jīng)痛藥物苯磺酸克利加巴林、糖尿病治療藥物考格列汀、呼吸系統(tǒng)藥物HSK31858、慢性代謝性藥物HSK31679等，多款腫瘤藥物處于國內(nèi)Ⅰ期臨床階段。

得益于環(huán)泊酚的強(qiáng)勢表現(xiàn)，海思科隨后以其為核心，加固麻醉鎮(zhèn)痛護(hù)城河的構(gòu)建。

今年5月，海思科1類創(chuàng)新藥苯磺酸克利加巴林（HSK16149）獲批上市，這是一款第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。在適應(yīng)癥上，HSK16149成為目前國內(nèi)首款獲批糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）適應(yīng)癥的藥物，帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）也已提交NDA。

HSK21542是海思科自主研發(fā)的強(qiáng)效外周kappa阿片受體（κ受體）選擇性激動劑。HSK21542不透過血腦屏障，在發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛、止癢藥效的同時，能避免中樞阿片類藥物相關(guān)副作用。

新開發(fā)的另一全球創(chuàng)新機(jī)制神經(jīng)痛治療藥物HSK36357也已于2023年11月獲得“神經(jīng)病理性疼痛”適應(yīng)癥的臨床批準(zhǔn)，目前處于臨床I期。

03 PROTAC平臺的價值

麻醉藥固然在醫(yī)療體系中扮演著很重要的角色，但由于產(chǎn)品成熟度較高，因此市場空間并不算大。僅憑它肯定是無法撐起近過高估值。海思科的想象力，在于正在布局的PROTAC平臺。

PROTAC隸屬于蛋白降解劑，是一種既不同于小分子藥物，也不同于生物藥的新興技術(shù)平臺。如果說小分子抑制劑利用的是“占位驅(qū)動”原理的話，那么蛋白降解劑則利用的是“事件驅(qū)動”的新模式。

具體而言，PROTAC是一種雙功能分子，由一個可以與目標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的配體和另一個可以招募E3泛素連接酶的配體借助合適的連接子（linker）連接在一起。PROTAC進(jìn)入細(xì)胞后可以誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白和E3連接酶在空間上互相靠近，從而導(dǎo)致目標(biāo)蛋白被多聚泛素化修飾，隨后被運送至蛋白酶體降解。

目前，全球暫無PROTAC產(chǎn)品獲批，臨床進(jìn)度最快的是Arvinas公司的ARV-110管線，正處于臨床二期。

海思科是國內(nèi)在PROTAC技術(shù)平臺廣泛布局的公司之一。根據(jù)國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)，海思科申請的PROTAC專利，覆蓋多個靶點，如BTK、EGFR、HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。

其中，靶向BTK的口服PROTAC小分子抗腫瘤藥物HSK29116，是國內(nèi)首款、全球第二款進(jìn)入臨床研究的BTK-PROTAC藥物。

海思科還有諸多其他前沿管線布局，如針對原發(fā)性高膽固醇血癥和非酒精性脂肪性肝炎（MASH）的THR-β激動劑HSK31679、針對非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的DPP-1抑制劑HSK31858等。

海思科的故事還在繼續(xù)，它的邏輯應(yīng)對行業(yè)更多企業(yè)有很好的借鑒。最后還是要特別提示的是，創(chuàng)新藥研發(fā)伴隨著巨大不確定性，海思科當(dāng)前80倍左右市盈率的估值水平，既顯示出它備受投資者期待，但對投資者而言也意味著更大的風(fēng)險可能。