文 | vb動脈網(wǎng)

近來方興未艾的鼻噴防護領(lǐng)域又出了一個大新聞！

近日，一項發(fā)表在Advanced Materials上的研究結(jié)果表明，一種全新的鼻噴劑有望阻斷包括新冠病毒、甲流病毒在內(nèi)的多種通過空氣傳播或飛沫傳播的傳染病病原體。對于近年來飽受新冠肺炎、流感等呼吸系統(tǒng)傳染病困擾的大眾來說，這無疑是一個好消息。

這只是鼻噴防護產(chǎn)品近來快速進展的冰山一角，在人類抗擊呼吸系統(tǒng)傳染病的道路上，新近崛起的鼻噴防護產(chǎn)品可能將在未來發(fā)揮越來越重要的作用。

非活性成分配方打造，可防新冠甲流

這項引發(fā)高度關(guān)注的研究是由美國哈佛大學布萊根婦女醫(yī)院的研究團隊完成。在這項研究中，團隊采用的名為Profi的病原體捕獲及中和鼻噴劑（PCANS）在臨床前研究中取得了極為突出的防護效果。

根據(jù)研究顯示，在重癥甲流小鼠模型中，給與單次暴露前劑量的Profi可使暴露在25倍致死劑量甲流病毒中的小鼠肺部病毒滴度降低大于99.99%，且肺部炎癥細胞和細胞因子正常，最終確保小鼠100%存活率。相比之下，對照組的存活率為0，小鼠無一存活。

在基于3D打印的人鼻模型的實驗室化驗和測試中，Prioi成功阻斷及中和了新冠病毒、甲流病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等主要的呼吸系統(tǒng)傳染病病原體。根據(jù)研究，其捕獲飛沫的能力是單獨粘液的兩倍之高。

同時，Profi也具有較長的效力，研究顯示單次劑量可在小鼠鼻腔存留長達8小時，并至少保證4小時的防護效果。

Profi完全由非活性成分配方組成。所謂藥物非活性成分即藥用輔料，是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進行合理評估，一般包含在藥物制劑中的物質(zhì)。

根據(jù)研究團隊透露，Profi的配方使用了FDA非活性成分數(shù)據(jù)庫中的成分開發(fā)而成，這些成分以前曾用于批準的鼻腔噴霧劑，或來自FDA的公認安全清單。Profi阻斷病原體的方式很好理解，通過鼻噴霧劑在鼻腔內(nèi)形成凝膠狀基質(zhì)捕獲呼吸道飛沫，從而固定病原體并將其有效中和。

通俗來說，Profi相當于為鼻腔提供了一層“隱形口罩”。

由于Profi采用非活性成分配方，不需要通過FDA藥物上市前的復雜審批，可以實現(xiàn)快速上市。這也是研究團隊最初選擇非活性成分進行研發(fā)的主要目的。研究團隊的幾位核心成員共同創(chuàng)立了秋田生物科學（Akita Biosciences），并在2023年10月推出了Profi，將其作為鼻腔衛(wèi)生化妝品進行銷售。

此次的研究結(jié)果也為后續(xù)的進一步臨床試驗奠定了基礎(chǔ)，證明鼻腔防護類產(chǎn)品具有巨大的潛力。

藍帆醫(yī)療藍狙士負責人趙鑫向動脈網(wǎng)表示，研究展示了跨學科合作的力量能夠?qū)⒉牧峡茖W與醫(yī)學相結(jié)合，開發(fā)出可能對抗病毒和細菌性呼吸道感染的創(chuàng)新解決方案：“這代表了一種趨勢，即在應對全球健康威脅時，采用多學科、多角度的方法來尋找解決方案，從而提升公共衛(wèi)生安全，保護人類免受呼吸道病原體的侵害?！?/p>

疫情崛起的鼻噴防護，多種路徑殊途同歸

事實上，關(guān)于此類鼻腔防護類產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究已有十多年歷史。BHM（英國伯明翰生物科技公司）旗下產(chǎn)品采用了類似的技術(shù)路線，其CEO徐士哲向動脈網(wǎng)介紹道，以卡拉膠為例，這種提取自紅海藻的天然物質(zhì)對某些病毒蛋白具有特異性，可顯著抑制免疫缺陷病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒，使病毒載量顯著降低，其抑制作用也經(jīng)過全球十余年的臨床驗證有效?；谶@些研究，一直有將其作用于鼻腔起到防護的設(shè)想。

新冠肺炎疫情極大推動了鼻噴防護類產(chǎn)品的研發(fā)進度。隨著后疫情時代的來臨，多種呼吸系統(tǒng)傳染病輪流登場，使人防不勝防，大眾需要更多的常態(tài)化防護手段。佩戴口罩當然是最佳選擇，但佩戴口罩在舒適性上也確有不足，導致佩戴意愿降低。

在這種背景下，順應了大眾對于兼顧舒適和防護需求的鼻噴防護類產(chǎn)品很快發(fā)展起來，在很短的時間內(nèi)，市面上出現(xiàn)了多款鼻噴防護產(chǎn)品。由于其所起到的作用與口罩類似，也被形象地稱為“液體口罩”。不過，鼻噴防護并不能保證百分百防護，因此，它并不能完全取代口罩，而是可以作為口罩的一種補充。

需要指出的是，鼻噴防護類產(chǎn)品也有不同的種類，雖然結(jié)局都是殊途同歸，但其原理可以說是大相徑庭。總體而言，按照作用機制，鼻噴防護類產(chǎn)品可以主要分為物理類和中和類。Profi就屬于物理類防護，主要原理是以物理成膜，主要通過吸附的方式阻隔病原體侵入呼吸系統(tǒng)。

除了吸附，物理隔絕類產(chǎn)品中也有另外一種作用機制，即通過某種物理成分殺滅抑制病原體。這其中，NO（一氧化氮）已有幾十年藥理學、毒性和安全性研究，證明其具有的抗微生物特性可以直接殺死上呼吸道病毒，防止病毒增殖并擴散到肺部。

2021年，加拿大一家名為SaNOtize的生物企業(yè)就推出了以一氧化氮為主要成分的NONS（一氧化氮鼻噴劑），用于新冠肺炎治療。臨床研究證明，接受NONS治療的新冠肺炎患者可在24小時內(nèi)將新冠病毒RNA載量降低95%以上，并在72小時內(nèi)將新冠病毒RNA載量降低99%以上。

中和類則是另外一種路徑的鼻噴防護類產(chǎn)品。其核心邏輯是作用于病原體本身，通過搶先結(jié)合病原體（如新冠病毒）的方式，使其失去入侵人體的能力。中和類也有幾種技術(shù)路線，主要包括小分子多肽和抗體大分子（如納米抗體及Igm抗體）等。目前，幾家國內(nèi)藥企推出的產(chǎn)品均采用中和路線。

幾種市售鼻噴防護產(chǎn)品指標

兩類產(chǎn)品各有千秋，都具有一定的防護作用。相對而言，中和類的鼻噴防護產(chǎn)品主要針對特定病原體開發(fā)，對于目標病原體有極強的中和效果，但對于非目標病原體則不具有中和作用。一旦病毒發(fā)生變異，也存在失效的可能。

這其中，采用多肽路線的產(chǎn)品由于作用于病毒的區(qū)域不一樣，理論上可能具有一定的廣譜性。以針對新冠病毒的多肽類產(chǎn)品為例，主要作用于新冠病毒刺突蛋白的HR1區(qū)域，這一區(qū)域受病毒變異相對較小，理論上對于病毒變異有更好的效果。

基于其原理，物理類產(chǎn)品在廣譜性上明顯占優(yōu)，一般都可以針對多種病原體進行防護，尤其對于一些尚未被發(fā)現(xiàn)的病原體理論上同樣有效。另一方面，由于對鼻腔環(huán)境的改變相對較小，物理類產(chǎn)品在鼻腔中的持久性上也要更好一些。

徐士哲表示：“排除異物是鼻腔天生的作用。鼻噴阻斷劑要想達到最好的效果，最大的技術(shù)挑戰(zhàn)主要是能在鼻腔黏膜上停留足夠久的時間，且不會改變鼻腔環(huán)境。這恰恰是物理類產(chǎn)品研發(fā)的重點方向。目前，BHM在真實環(huán)境中可以存留六小時，這是實際臨床在志愿者鼻腔測試得到的數(shù)據(jù)?！?/p>

“事實上，卡拉膠在全球已有十余年應用，但是BHM的專利配方加入結(jié)冷膠可以延長卡拉膠在鼻腔停留的時間，并且增強物理阻斷的作用。我們剛剛做完關(guān)于結(jié)冷膠在鼻噴阻斷劑中的重要性。在研究中，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)冷膠可以和鼻腔黏膜產(chǎn)生更好的結(jié)合作用，可以在鼻腔停留更久的時間，這些結(jié)果很快我們就會公開發(fā)表?！彼a充道。

這種技術(shù)作為一種安全、非藥性并且非特異性的技術(shù)平臺，也可作為一種藥物載體，通過與藥企合作研發(fā)，將藥物有效成分與載體集成，使藥物能持久、穩(wěn)定地覆蓋在用藥處，保證藥效的長期、精準的釋放。

當然，無論何種路線，對于當下流行病原體的及時測試都必不可少。趙鑫就表示，以新冠病毒為例，每當出現(xiàn)新的變異株時，各品牌最好都能及時進行相關(guān)檢測，以保證對新病毒中和的有效性。據(jù)介紹，藍帆醫(yī)療對于國內(nèi)多波次主要流行的新冠病毒變異株及其亞分支均進行了及時檢測試驗，證明其產(chǎn)品對以上毒株均具有顯著抑制效果。”

鼻腔防護剛剛起步，仍待規(guī)范但需求巨大

作為一種近年快速崛起的產(chǎn)品，鼻噴防護產(chǎn)品也面臨創(chuàng)新產(chǎn)品所面臨的不少問題。行業(yè)人士在與動脈網(wǎng)交流時均表示，由于歷史較短，此類產(chǎn)品目前暫時沒有明確的監(jiān)管指南。這為產(chǎn)品的研發(fā)和推廣帶來了一些困難。

徐士哲表示，雖然在外在表現(xiàn)形式上都屬于鼻噴劑，但物理類和中和類內(nèi)在機制的不同決定了兩者其實屬于不同的分支。理論上而言，一旦產(chǎn)品的功效宣稱達到需要監(jiān)管的程度，采用單純物理阻斷形式的物理類產(chǎn)品在全球范圍都應屬于醫(yī)療器械。中和類產(chǎn)品則由于具有藥理作用，應屬于藥品或藥械合一。

“我們的產(chǎn)品在國內(nèi)屬于新產(chǎn)品，因此在上市的時候需要分類界定和臨床試驗，需要比較長的時間。但根據(jù)我們做的分類界定，鼻噴阻斷劑作用原理是物理阻隔，不會產(chǎn)生藥理作用，屬于醫(yī)療器械，這點跟國外是一樣的。我們正準備在國內(nèi)進行臨床注冊為二類醫(yī)療器械，從而可以實現(xiàn)國內(nèi)生產(chǎn)以降低成本?！彼騽用}網(wǎng)介紹。

趙鑫也表示，鼻噴阻斷類產(chǎn)品屬于一個全新行業(yè)，國內(nèi)尚無具體執(zhí)行標準及監(jiān)管指南。目前，整個行業(yè)正在摸索中前進，未來會逐漸規(guī)范，藍帆醫(yī)療也在努力推動相關(guān)標準的制定。

另一個難題則來自臨床試驗，鼻噴類產(chǎn)品的臨床試驗難度較大。無論是臨床試驗的設(shè)計還是目標的達成，都比常規(guī)的臨床試驗更困難。根據(jù)一項研究統(tǒng)計，自國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺開放注冊日開始至2023年3月近十年時間，國內(nèi)一共也只登記了80項鼻用噴霧劑注冊臨床試驗，其中，超過七成都是在2019年之后注冊。

徐士哲表示，從動物實驗開始，鼻噴劑就面臨不小的難度：“首先，動物的鼻腔結(jié)構(gòu)就和人體有巨大的差異，以Profi的研究為例，無法采用將病原體通過空氣傳播進入小鼠鼻腔的形式進行試驗，而是采取了滴入小鼠鼻腔的形式。同樣，注入Profi也是采取滴入的形式而非鼻噴入小鼠鼻腔的形式。”

“即使進入到人體試驗，試驗也無法控制各種變量，‘制造’出試驗需要的環(huán)境。受試者仍然需要繼續(xù)生活，面臨各種不同的環(huán)境和生活習慣，這些都會對鼻噴劑的臨床試驗造成巨大困擾，想要拿到預期的結(jié)果很有挑戰(zhàn)性?！彼a充說道。

然而，市場并不等人——耗費數(shù)年時間完成臨床試驗后再上市很有可能會錯過最佳時期。新冠肺炎疫情期間，國內(nèi)曾有多家藥企開發(fā)新冠病毒抗體類鼻噴防護產(chǎn)品，并先后進入臨床試驗階段。但動脈網(wǎng)查詢公開信息發(fā)現(xiàn)，相關(guān)產(chǎn)品的后續(xù)信息并不多。

其中，翰宇藥業(yè)在2024年初明確宣布國家藥品審評中心批準其1.1類創(chuàng)新藥廣譜預防用HY3000鼻噴霧劑進行臨床三期實驗，是為數(shù)不多在今年仍有官方消息確認仍在繼續(xù)進行的項目。

可想而知，此類產(chǎn)品的臨床試驗難度頗大。

因此，目前多數(shù)已上市的鼻噴防護類產(chǎn)品往往以消費類產(chǎn)品的形式上市，避免提及可能招致監(jiān)管的字眼。另一方面，則同步進行臨床試驗。以翰宇藥業(yè)為例，其采用相關(guān)專利的大健康產(chǎn)品——翰護融合抑制肽防護噴霧劑已經(jīng)上市。

不過，這并未影響大眾對于鼻噴防護類產(chǎn)品的巨大需求。在電商上搜索相關(guān)產(chǎn)品，單價介乎100-300元的多款鼻噴防護產(chǎn)品皆有不錯的銷量。藍帆醫(yī)療的藍狙士在京東上有超過5萬條評價，據(jù)介紹，復產(chǎn)品復率也高達60%以上。

這也進一步推動了相關(guān)企業(yè)的研發(fā)熱情。BHM目前就正開發(fā)新配方，以更有效地阻隔空氣中的過敏源，預防過敏性鼻炎，或?qū)⒃诿髂昴甑淄瞥觥Ｋ{帆醫(yī)療則將整體圍繞上呼吸道系統(tǒng)進行產(chǎn)品布局和規(guī)劃，已推出針對鼻炎的兩款產(chǎn)品，并正在開發(fā)防流感的新品，預計年底前推出。

寫在最后

在后疫情時代，大眾正面臨一個更加復雜的狀況，呼吸系統(tǒng)傳染病的威脅并未隨著疫情的結(jié)束而減少。相反，它們正以“溫水煮青蛙”的方式更頻繁地威脅公共衛(wèi)生。

人類又該如何適應共存呢？也許這個答案就是轉(zhuǎn)變墨守的防疫觀念，以更安全、更有效的方式，幫助全年齡階段的每個人阻隔傳染源，防止感染。方興未艾的鼻噴防護類產(chǎn)品，假以時日也將有望成為終結(jié)呼吸道傳染病的一種有力武器。