文 | 追問nextquestion
我常想，假如上帝給我三天光明，我最想看什么呢？或者我將怎樣享受這份幸福呢？當(dāng)我這樣想的時候，也請你想一下吧。請想想這個問題，假定你也只有三天光明，那么你會怎樣使用你的眼睛，你最想讓你的目光停留在什么地方呢?——海倫·凱勒
生活在一個多彩的世界，我們總會痛惜海倫·凱勒失明的遭遇，并被她對明媚世界的無限憧憬所觸動。而現(xiàn)實生活中，全球至少有22億人視力受損或失明。視覺皮層恢復(fù)技術(shù)的發(fā)展，特別是近年來視覺皮層假體的研究，為他們帶來了一線希望。然而，即便是恢復(fù)了視力，我們又如何確知他們所見的世界究竟如何呢？
雖然目前已有三項視覺皮層假體的臨床試驗正在進(jìn)行（其中一項使用表面電極，由Second Sight Medical Products公司開發(fā)的Orion1,2，另外兩項使用深部電極3,4），但對于假體植入后視力能恢復(fù)到何種程度，我們尚無法預(yù)測。神經(jīng)植入領(lǐng)域依然大量依賴直覺和經(jīng)驗，這可能會帶來嚴(yán)重的直觀謬誤。
在最新發(fā)表于Scientific Reports的文章中5，華盛頓大學(xué)的Ione Fine 和Geoffrey M. Boynton描述了一種基于視覺皮層（V1）神經(jīng)生理結(jié)構(gòu)的“虛擬患者”模型，成功預(yù)測了參與者在廣泛的、已發(fā)表的人類皮層刺激研究中所產(chǎn)生的感知體驗。模擬結(jié)果表明，更多的、更小的電極并不能保證更好的視力恢復(fù)。在可預(yù)見的未來，皮層假體設(shè)備的感知質(zhì)量可能更多地受制于視覺皮層的神經(jīng)生理組織，而非技術(shù)限制。
01 現(xiàn)有視力恢復(fù)技術(shù)和難題
目前，全球正在緊鑼密鼓開發(fā)各種視力恢復(fù)技術(shù)。至少有八個團(tuán)隊在開發(fā)視網(wǎng)膜電子植入物，其中兩個設(shè)備已獲準(zhǔn)用于患者6–12，其他設(shè)備正在進(jìn)行臨床試驗13。光遺傳學(xué)是另一項有前景的研究方向，初步結(jié)果顯示一項臨床試驗報告了有限的視力恢復(fù)。Leber先天性黑矇的基因治療已經(jīng)獲得臨床批準(zhǔn)，許多其他基因治療正在開發(fā)中。視網(wǎng)膜上皮和干細(xì)胞移植也在迅速進(jìn)展，幾項I/II期臨床試驗正在進(jìn)行中。此外還有各種其他有前景的療法正在開發(fā)中。
然而，所有這些療法都是視網(wǎng)膜干預(yù)，無法用于治療諸如視網(wǎng)膜脫離，或存在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或視神經(jīng)不可逆損傷的疾病，比如小兒先天性青光眼。這極大的引發(fā)了人們對通過修復(fù)大腦皮層視覺中樞來恢復(fù)視力的興趣。自2017年以來，已有三項視覺皮層假體的臨床試驗啟動。雖然這些臨床試驗基于大量已有文獻(xiàn)（詳見表1），并且同時檢驗了短期和長期的皮層刺激的效果。但是，迄今為止，這一系列研究的結(jié)果幾乎完全是描述性的。
目前，我們不可能在視覺皮層假體植入人類之前預(yù)測其恢復(fù)視力情況。神經(jīng)植入領(lǐng)域仍依賴于直覺和經(jīng)驗。例如，從直覺上來想，我們會認(rèn)為更多的、更小的電極能帶來更好的分辨率。然而實際情況真如此嗎？
?表1 描述人類皮層電刺激感知效果的論文
Ione Fine團(tuán)隊14通過建立基于V1區(qū)神經(jīng)生理結(jié)構(gòu)的計算模型或“虛擬患者”，成功預(yù)測了多項已發(fā)表的人類皮層刺激的感知體驗，包括電刺激所引起的人類感知的位置、大小和亮度、以及時空形狀，試圖在視覺皮層假體植入人類之前預(yù)測其所產(chǎn)生的感知體驗。
02 “虛擬患者”解決數(shù)據(jù)不足問題
基于之前對視網(wǎng)膜假體刺激的模型，Ione Fine團(tuán)隊提出了一套創(chuàng)新的理論框架。他們將皮層植入物中的電流進(jìn)行時間上的整合，并將其轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號的強(qiáng)度。具體而言，這一模型對神經(jīng)元群體進(jìn)行刺激而產(chǎn)生的感知，是基于每個細(xì)胞的感受野進(jìn)行的線性求和，并根據(jù)每個時刻該位置的神經(jīng)信號強(qiáng)度進(jìn)行加權(quán)獲得。盡管該模型在數(shù)學(xué)原理上簡潔明了，且未經(jīng)過復(fù)雜的參數(shù)調(diào)整，卻成功預(yù)測了多種皮層刺激數(shù)據(jù)。
?Fine, Ione, and Geoffrey M. Boynton. "A virtual patient simulation modeling the neural and perceptual effects of human visual cortical stimulation, from pulse trains to percepts." Scientific Reports 14.1 (2024): 17400.
（1）從脈沖序列到感知強(qiáng)度的時間轉(zhuǎn)化
在模型的設(shè)計中，Ione Fine團(tuán)隊使用了一種快速的時間整合階段，這一階段通常被認(rèn)為反映了細(xì)胞對電流的即時整合過程，用以生成“尖峰活動強(qiáng)度”的衡量指標(biāo)。他們進(jìn)一步假設(shè)了一個尖峰的不應(yīng)期，即細(xì)胞在一次激活后需要一段時間才能再次響應(yīng)刺激。緊接著，模型進(jìn)入一個較為緩慢的整合階段，并引入了壓縮非線性關(guān)系，如圖1所示。
為了實現(xiàn)這一過程，他們使用了一個簡單且成熟的單階段泄漏積分器進(jìn)行建模。在這個積分器中，去極化速率與當(dāng)前的去極化水平及輸入電流成正比。這意味著，電流的變化會直接影響細(xì)胞的去極化速率。在模型的第一階段，輸出的“尖峰響應(yīng)強(qiáng)度”并不僅僅代表單個尖峰，而是反映了來自不同激活敏感性的細(xì)胞群體的尖峰募集情況。壓縮非線性關(guān)系不僅捕捉了這一細(xì)胞群體中的飽和現(xiàn)象，還體現(xiàn)了更為復(fù)雜的皮層增益控制機(jī)制的影響。
?圖1. 從脈沖序列到感知強(qiáng)度隨時間變化的轉(zhuǎn)換示意圖
（2）視覺主導(dǎo)柱、方向針輪和感受野
在初級視覺皮層（V1）中，存在著復(fù)雜而有序的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)決定了我們?nèi)绾胃兄吞幚硪曈X信息。圖2基于Rojer和Schwartz的工作，展示了這些結(jié)構(gòu)的模擬結(jié)果。其中對視覺方向敏感的方向柱（圖2B），是通過對隨機(jī)白噪聲信號進(jìn)行帶通濾波后得到的，其濾波后的角度反映了神經(jīng)元對不同方向的偏好。Ione Fine團(tuán)隊隨后擴(kuò)展了模型，加入了視覺主導(dǎo)柱（圖2C），這些主導(dǎo)柱是沿單一方向?qū)ν话自肼曅盘柕奶荻?，從而形成了正交排列的視覺主導(dǎo)柱和方向柱。這些柱狀結(jié)構(gòu)與在獼猴和人類中實際測量到的視覺主導(dǎo)和方向柱圖譜高度相似。
單個感受野（圖2F）是視覺系統(tǒng)中負(fù)責(zé)接收和處理光信號的基本單位。它使用簡單模型生成，通過加性組合“開”和“關(guān)”子單元，子單元的空間分離來自單峰分布。用于生成方向和視覺主導(dǎo)圖的同一帶通濾波白噪聲，也用于生成控制“開”與“關(guān)”感受野分離（δon–off）和“開”與“關(guān)”感受野相對強(qiáng)度（won-off）的圖。
預(yù)測的光點是通過將每個皮層位置感受野的輪廓線性相加，并根據(jù)該位置的電刺激強(qiáng)度進(jìn)行加權(quán)生成的。這意味著，電極位置的刺激強(qiáng)度直接決定了感知到的光點的亮度和大小。
?圖2. 皮層模型示意圖
(A) 從視覺空間到皮層表面的變換。(B) 方向針輪圖。(C) 眼位優(yōu)勢列。(D) ON和OFF亞單位空間分離。(E) ON與OFF相對強(qiáng)度。(F) 感受野大小。
（3）光幻視閾值和亮度作為電刺激時間特性的函數(shù)
Ione Fine團(tuán)隊將模型預(yù)測與各種脈沖序列中測量的電流幅度閾值和亮度評級的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，該模型能夠準(zhǔn)確地描述脈沖序列如何隨著時間變化轉(zhuǎn)化為感知強(qiáng)度，從而成功預(yù)測了在各種脈沖參數(shù)、電極位置和電極尺寸條件下的光幻視閾值和亮度評級。這意味著，無論電刺激的頻率、脈沖寬度或電極的具體位置和大小如何變化，模型都能可靠地預(yù)估出患者的感知體驗。
光幻視閾值指的是產(chǎn)生可見光點所需的最小電流強(qiáng)度，而亮度評級則是患者對產(chǎn)生的光點亮度的主觀評價。
（4）光幻視大小與電流幅度和偏心率的關(guān)系
除此之外，Ione Fine團(tuán)隊1的模型也成功地預(yù)測了光幻視大小如何隨著電流幅度和視覺場的偏心率而變化。研究發(fā)現(xiàn)，隨著電流幅度的增加，光幻視的大小也隨之增大，這與患者的實際感知數(shù)據(jù)高度相關(guān)。這表明，電流幅度是決定光點大小的關(guān)鍵因素之一。模型還顯示，光幻視的大小隨著視覺場偏心率的增加而增大。這意味著，位于視野邊緣的電刺激會產(chǎn)生比中央更大的光點。
（5）形狀識別
在研究中，團(tuán)隊比較了同時刺激和按順序刺激兩種不同的電刺激方式所產(chǎn)生的感知體驗。結(jié)果顯示，當(dāng)多個電極同時被刺激時，模型無法正確識別出完整的字母形狀，這與患者的實際體驗一致。然而，當(dāng)電極按照書寫順序依次刺激時，模型能夠準(zhǔn)確地識別出字母形狀。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個關(guān)鍵點：同時刺激時，感知的光點難以被正確分組和解釋，而按順序刺激則能夠形成可辨認(rèn)的形狀。
這種現(xiàn)象可能源于“格式塔”效應(yīng)的失敗。格式塔心理學(xué)強(qiáng)調(diào)整體大于部分之和，說明我們的感知系統(tǒng)傾向于將散布的光點整合成有意義的整體。然而，由于模型中未包含電場或復(fù)雜的神經(jīng)時空交互，同時刺激時，光點無法被正確分組，導(dǎo)致形狀識別的困難。而順序刺激則通過時間上的分離，減少了光點之間的干擾，使得感知系統(tǒng)能夠更有效地整合信息，正確識別出形狀。
（6）使用“虛擬患者”預(yù)測新設(shè)備的感知結(jié)果
Ione Fine團(tuán)隊的模型能夠復(fù)制如此廣泛的數(shù)據(jù)，表明它可以提供對新技術(shù)可能的感知體驗的洞察——這正是“虛擬患者”模型的重要用途之一。
圖3使用“虛擬患者”模型對不同大小電極可能產(chǎn)生的感知體驗進(jìn)行了探究。圖3A 中，模擬陣列采用了極小電極（尖端面積介于500-2000μm2之間），模型預(yù)測的視覺光點顯示出與初步實驗數(shù)據(jù)一致的結(jié)果：相鄰電極之間的光點無法被清晰區(qū)分。這一預(yù)測與患者的預(yù)實驗觀察相符，表明當(dāng)電極刺激間隔在0.4至1.85毫米之間時，無論是單個還是多個電極的刺激，都會產(chǎn)生形狀不規(guī)則的光點。這意味著，使用極小電極可能會同時刺激到調(diào)諧方向相似的神經(jīng)元群體，導(dǎo)致感知光點呈現(xiàn)出拉長或復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
圖3B和3C進(jìn)一步研究了電極大小對患者感知的影響。對于電流擴(kuò)散有限的小電極（刺激的皮層組織半徑小于0.25毫米），模型預(yù)測產(chǎn)生的光點結(jié)構(gòu)復(fù)雜，如圖3B上半部分所示，此時電極的大小對光點的外觀或大小影響甚微。當(dāng)電極半徑在0.25毫米到1毫米之間時，光點開始近似于“高斯斑”（Gaussian blob），但光點的大小仍主要由感受野的大小決定，而非刺激區(qū)域的擴(kuò)展范圍。只有當(dāng)電極半徑超過1毫米時，電極的大小才會顯著影響光點的尺寸。
關(guān)鍵是，模型表明在整個視覺領(lǐng)域中，感受野對光點大小施加了生理學(xué)上的“下限”。具體而言，將刺激區(qū)域的半徑縮小到0.5毫米以下，可能不會顯著提升視力，反而可能導(dǎo)致光點變得難以解讀。
?圖3. 使用“虛擬患者”預(yù)測感知結(jié)果
(A) 顯示了包含非常小的深度電極陣列的模擬感知。下左面板顯示了陣列中電極的位置和大小。右上面板顯示了三個單獨電極的示例感知。下面板顯示了同時刺激成對電極組合時的預(yù)測結(jié)果。(B, C) 顯示了不同電極大小和皮層位置下的模擬預(yù)測感知形狀和大小。面板C中的狹窄陰影區(qū)域表示5–95%的置信區(qū)間。
同樣的，更多的電極能否帶來更好的視力恢復(fù)呢？
Ione Fine團(tuán)隊通過圖4對三種不同電極陣列配置的感知結(jié)果進(jìn)行了模擬，揭示了這一問題的復(fù)雜性。
圖4A展示了電極在視覺空間中進(jìn)行規(guī)則排列的情況。這種排列方式在中央凹區(qū)域（視網(wǎng)膜上負(fù)責(zé)高分辨率視力的區(qū)域）產(chǎn)生了稀疏的小光點，明顯低估了該區(qū)域的感知能力。這意味著，盡管電極數(shù)量增加，但在中央凹區(qū)的光點分布不夠密集，無法充分利用該區(qū)域的高分辨率潛力。
?圖4. 比較不同電極陣列配置的模擬 (A)視覺場中的電極規(guī)則間隔布置。(B) 皮層表面上的電極規(guī)則間隔布置。(C) ‘最佳’間隔。
圖4B則展示了電極在大腦皮層表面的規(guī)則排列。這種配置的問題在于，中央凹區(qū)域的電極過度集中，導(dǎo)致感受野之間出現(xiàn)大量重疊。結(jié)果，這些重疊的感受野并未帶來分辨率的實質(zhì)性提升。事實上，在中央凹區(qū)域附近的電極幾乎投射到同一視覺空間位置，使得即使電極位置有微小變化，光點的位置變化對于患者來說也是難以察覺的。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀點，即認(rèn)為V1中中央凹區(qū)域的廣泛擴(kuò)展能夠支持較高的空間位置采樣能力。
圖4C展示了一種“最佳”電極配置，即電極間隔被設(shè)計為激發(fā)的光點中心間距與光點大小保持固定比例。由于感受野的大小隨著視覺場的偏心度線性增加，而皮層放大效應(yīng)則以對數(shù)方式變化，這種最佳配置在中央凹區(qū)域的電極分布比在周邊區(qū)域更為疏松。結(jié)果表明，電極應(yīng)在中央凹區(qū)域更為分散地布置，而不是密集排列，這與常見的直覺相反。
Ione Fine團(tuán)隊的模擬結(jié)果表明，過度密集的電極排列在中央凹區(qū)域并不利于提升感知分辨率。相反，基于神經(jīng)生理學(xué)的約束，合理分布電極的位置和間隔，才能最大化視覺皮層假體的感知效果。
03 “虛擬患者”模型帶來的啟示
“虛擬患者”模型解決了視力恢復(fù)開發(fā)中的根本問題——植入物在植入人體之前，無法預(yù)測患者的感知體驗。通過這一模型，研究人員能夠在無需實際植入的情況下，預(yù)見和評估不同電極設(shè)計和刺激參數(shù)對視覺感知的影響。
該模型還解釋了一個關(guān)鍵性誤區(qū)：增加電極的數(shù)量或減小電極的尺寸，并不一定會帶來更好的視覺感知效果。相反，甚至可能導(dǎo)致感知體驗的復(fù)雜化。
Ione Fine團(tuán)隊的模型揭示了限制皮層植入物空間分辨率的三個主要因素：皮層放大率、感受野結(jié)構(gòu)和電極大小。感受野大小與皮層放大率密切相關(guān)。在大部分皮層區(qū)域，感受野面積近似于皮層放大率的負(fù)2/3次方，這解釋了Bosking等人先前的觀察，即患者繪制的光幻視大小可以通過皮層放大率來預(yù)測。在中央凹區(qū)域，皮層放大率達(dá)到最大值，因此感受野大小達(dá)到最小值，半徑在0.02到0.5度之間。
數(shù)據(jù)和模擬結(jié)果表明，對于固定電極尺寸，光幻視的大小隨偏心率線性增加。對于半徑小于0.25毫米的電極，這種線性關(guān)系主要是由于感受野大小隨著偏心率的增加而增大所致。只有在電極尺寸較大時，皮層放大率和受刺激的皮層范圍才會顯著影響光幻視的大小。
對于較小的電極，感受野的大小成為限制視覺清晰度的主要因素。如果能夠選擇性地刺激具有非常小感受野的神經(jīng)元，那么在中央凹區(qū)域的電極間距可以更緊密，從而實現(xiàn)更高的空間分辨率。然而，值得注意的是，人類能夠分辨極其細(xì)微的空間細(xì)節(jié)，這些細(xì)節(jié)遠(yuǎn)小于單個感受野的寬度。這些精細(xì)的空間辨別能力依賴于對具有不同感受野的神經(jīng)元群體復(fù)雜反應(yīng)模式的解讀，而不僅僅是依靠單個神經(jīng)元的感受野。
綜合而言，Ione Fine團(tuán)隊的模擬表明，未來可預(yù)見的時期內(nèi)，視覺皮層假體的空間分辨率更可能受到視覺皮層神經(jīng)生理結(jié)構(gòu)的限制，而非僅僅是工程技術(shù)的限制。這意味著，要提升視力恢復(fù)的效果，研究人員需要深入理解和利用視覺皮層的神經(jīng)生理結(jié)構(gòu)特性，而不僅僅是追求更多或更小的電極設(shè)計。
04 現(xiàn)有“虛擬患者”模型不足
“虛擬患者”模型的出現(xiàn)革新了醫(yī)學(xué)界對視網(wǎng)膜植入手術(shù)的認(rèn)知。雖然建模技術(shù)早已用于模擬電刺激對局部組織的影響，例如電極的電流擴(kuò)散，但如果不將虛擬模型擴(kuò)展到基本生理學(xué)原理，就無法預(yù)測感知結(jié)果。
Ione Fine團(tuán)隊的簡單“虛擬患者”模型成功預(yù)測了廣泛的皮層電刺激感知結(jié)果，表明它可能為未來的視網(wǎng)膜或視覺皮層植入物提供合理的感知結(jié)果近似值。這樣一來，未來的研究方向?qū)懈鼮榭煽康摹辉嚒瘮?shù)據(jù)作為研究方向的指導(dǎo)。
不過他們現(xiàn)有的模型還存在有待優(yōu)化的空間。首先，目前模型使用電流幅度作為輸入?yún)?shù)。理論上，更準(zhǔn)確的方法是使用電流密度（電流強(qiáng)度除以電極面積），以更精確地反映電流在組織中的分布和作用效果。
其次，Ione Fine團(tuán)隊1假設(shè)電極與皮層表面齊平。在實踐中，電極不太可能與表面齊平，甚至電極相對于皮層表面的輕微傾斜都可能導(dǎo)致僅電極邊緣有效地驅(qū)動神經(jīng)反應(yīng)。
第三，模型應(yīng)被視為一種近似模型，不適用于長時間刺激方案的推廣。第四，模型未包含電場或非線性神經(jīng)相互作用。第五，模型假設(shè)感知是每個感受野的簡單平均值。另一種方法是假設(shè)每個神經(jīng)元更適合通過其“最佳重構(gòu)濾波器”來表征——即該細(xì)胞在神經(jīng)群體中對自然圖像重構(gòu)的貢獻(xiàn)。
最后，當(dāng)前的模型僅包括V1皮層區(qū)域。由于皮層表面的構(gòu)型，在較高層次的視覺區(qū)域（如V2或V3區(qū)域）植入電極要容易得多。模型中許多部分，包括從視覺空間到皮層表面的轉(zhuǎn)換，都可以輕松推廣到這些更高的視覺區(qū)域。模型也可以容易地擴(kuò)展到包含V2或V3神經(jīng)元感受野的模型。然而，V2-V3神經(jīng)元感受野結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，加上缺乏來自V2或V3電極的皮層刺激數(shù)據(jù)，意味著目前對模型的任何此類推廣都是非常推測性的。
05 未來展望
未來這些“虛擬患者”模型可以提供多種用途。對于研究人員和公司來說，一方面，它們可以定量測試我們是否對技術(shù)有全面的理解。由于收集行為皮層數(shù)據(jù)的難度較大，模型驅(qū)動的方法能夠有效地指導(dǎo)哪些實驗?zāi)軌颢@得最有價值的見解，優(yōu)化研究資源的分配。
另一重要用途是預(yù)測給定植入物可能產(chǎn)生的視覺質(zhì)量。在本文中，Ione Fine團(tuán)隊在評估不同陣列配置時依賴于對感知質(zhì)量的定性評估。一種更嚴(yán)格的方法是關(guān)注主觀可解釋性：通過讓視力正常的個體使用模擬的假體視覺進(jìn)行感知任務(wù)?；蚴鞘褂媚M作為解碼器的輸入圖像，該解碼器經(jīng)過訓(xùn)練以生成原始輸入圖像的重建，最近使用的皮層模擬器就類似于更復(fù)雜模型中的一些現(xiàn)象。
最后，這些“虛擬患者”可以指導(dǎo)新技術(shù)的開發(fā)。例如，如上所述，當(dāng)前的模型反直覺地表明，在中央凹區(qū)域的小電極尺寸和密集植入的優(yōu)勢有限。“虛擬患者”還可以用于生成深度學(xué)習(xí)基礎(chǔ)的假體視覺優(yōu)化訓(xùn)練集，旨在為現(xiàn)有植入物找到最佳刺激模式。類似的視網(wǎng)膜刺激模型目前正用于通過生成深度學(xué)習(xí)基礎(chǔ)的預(yù)處理訓(xùn)練集，在虛擬現(xiàn)實環(huán)境中模擬和優(yōu)化假體視覺。
對于FDA和醫(yī)保等機(jī)構(gòu)，這些模型可以提供評估設(shè)備時重要視覺測試的見解，幫助制定更加合理和科學(xué)的評估標(biāo)準(zhǔn)，確保新型視覺恢復(fù)技術(shù)的安全性和有效性。最后，對于外科醫(yī)生和患者家庭，這些模型將提供更現(xiàn)實的感知結(jié)果預(yù)期。
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